以碳纳米材料为载体的肿瘤靶向给药系统的研究

【摘要】富勒烯（C60）、碳纳米管（CNT）和氧化石墨烯（GO），具有较低的系统毒性、高效的细胞膜穿透和荷载抗肿瘤药物的能力，C60能在可见或紫外光照射下高效产生活性氧（ROS）用于光动力学治疗，CNT和GO能将近红外光（NIR）转化为热用于热疗。将上述碳纳米材料与化疗药物结合，可以起到化疗与光动力学治疗或化疗与热疗结合治疗肿瘤的作用。本研究构建了以下5种肿瘤靶向给药系统，以提高化疗药物的疗效并降低其毒性。1聚乙烯亚胺修饰的C60肿瘤靶向给药系统的研究为提高C60的生物相容性，采用氮丙啶阳离子聚合法将水溶性高分子聚乙烯亚胺（PEI）衍生到C60表面，并进一步用肿瘤靶向分子叶酸（FA）对C60-PEI进行修饰，进而荷载抗肿瘤药物多西紫杉醇（DTX），构建出DTX肿瘤靶向纳米给药系统（C60-PEI-FA/DTX）。体外实验表明：C60-PEI-FA/DTX有效靶向于人前列腺癌（PC3）细胞，并高效穿透细胞膜，抑制其生长和增殖。体内实验表明：C60-PEI-FA/DTX显著延长DTX的循环时间，携带DTX靶向分布于肿瘤组织，抑制肿瘤生长，且毒性较低。2以C60为载体的pH控释给药系统的构建及其光动力学治疗的研究为降低阿霉素（DOX）的毒性，利用对pH敏感的腙键将DOX连接到C60-PEI上，构建出具有pH敏感性，集化疗与光疗于一体的纳米给药体系C60-PEI-DOX。体外实验表明：C60-PEI-DOX在2h内可穿透小鼠黑色素瘤（B16-F10）的细胞膜，于细胞质中释放DOX抑制其生长和增殖；另外C60-PEI-DOX在532nm激光照射下高效产生ROS，损伤B16-F10细胞核内DNA，诱导细胞凋亡；DOX化疗和C60-PEI光疗具有良好的协同增强作用。体内实验表明：C60-PEI-DOX有效聚集于肿瘤组织，在其弱酸性环境下爆发性的释放DOX，而在正常组织和血液中缓慢释放DOX，提高了DOX疗效并降低其毒性；另外，C60-PEI-DOX在激光照射下也表现出良好的光疗活性，协同化疗增强抗肿瘤效率。3多功能磁性C60肿瘤诊断-光动力学治疗体系的研究为改善小分子光敏剂血卟啉单甲醚（HMME）的光疗效率，首先将四氧化三铁纳米粒子（IONP）通过水热法键合到C60表面，PEG2000修饰，得到具有良好生物相容性的磁性C60衍生物C60-IONP-PEG。再将HMME荷载到C60-IONP-PEG上，构建出磁靶向-核磁成像-光疗一体化的纳米给药系统C60-IONP-PEG/HMME。体外实验表明：C60-IONP-PEG/HMME有效穿过B16-F10细胞膜，携带HMME进入细胞核，在激光照射下C60和HMME均高效产生ROS，发挥出更强的光疗作用。体内实验表明：C60-IONP-PEG/HMME显著延长HMME的半衰期，肿瘤部位外加磁场后，该系统靶向聚集于肿瘤部位，激光照射下，C60和HMME同时发挥光疗作用，显著提高了光疗效率。另外，C60-IONP-PEG/HMME使肿瘤部位的核磁成像T2场信号大幅度下降，可作为肿瘤核磁成像诊断的对比剂。4基于CNT的肿瘤光疗-热疗联合治疗体系的研究为改善CNT的水溶性，将具有肿瘤靶向作用的多糖透明质酸（HA）衍生到CNT的表面，再将HMME通过π-π堆积作用装载到CNT-HA上，构建出同时具有光疗和热疗能力的肿瘤靶向给药系统CNT-HA/HMME。体外实验表明：CNT-HA/HMME高效跨过B16-F10细胞膜，增强HMME的光疗活性，HMME光疗和CNT-HA热疗具有协同增强杀伤肿瘤细胞的作用。体内实验表明：CNT-HA/HMME毒性较低，通过EPR效应和HA对肿瘤细胞的靶向作用聚集于肿瘤中，发挥更强的光疗活性，HMME光疗与CNT-HA热疗表现出明显的协同增强作用。5光控释GO/Ag肿瘤靶向给药系统构建及其应用为提高DOX的疗效并降低其毒性，采用水热法将Ag纳米粒子键合到GO表面，并以酯键连接DOX，DSPE-PEG-Maleimide（DPM）修饰GO@Ag-DOX提高其生物相容性，并将肿瘤靶向性多肽NGR连接到GO@Ag-DOX上。利用Ag纳米粒子在NIR照射下的强SPR效应引起的电子转移控释DOX，构建出集肿瘤靶向、热疗、NIR控释、X光成像于一体的纳米给药系统（GO@Ag-DOX-NGR）。体外实验表明：GO@Ag-DOX-NGR明显靶向于人乳腺癌（MCF-7）细胞，在NIR照射下不仅爆发性的释放DOX，还产生大量热，实现化疗与热疗协同增强杀伤肿瘤细胞的作用。体内实验表明：NIR照射下，GO@Ag-DOX-NGR显著提高DOX的疗效且降低其毒性。有效治疗和低毒性源于GO@Ag-DOX-NGR在肿瘤部位高浓度分布、NIR照射下的热疗作用以及DOX的爆发性释放。另外GO@Ag-DOX-NGR还具有X光成像的潜力。上述研究探索了碳纳米材料在肿瘤诊断、治疗中的应用，为肿瘤的诊断和治疗提供了一种新思路。
【作者】史进进；
【导师】张振中；
【作者基本信息】郑州大学，药物化学，2014，博士
【关键词】富勒烯；碳纳米管；氧化石墨烯；药物载体；肿瘤靶向；光动力学治疗；热疗；

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